兽用头孢类抗生素的专业剖析

发布时间:2018-11-20   来源:manbtex登录
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兽用头孢类抗生素多是半合成类β-内酰胺类药物,通常口服很难吸收,所以基本都是注射使用给药才能有效。这类抗生素的分子结构中,一般都有头孢烯的特殊结构,所以统称为头孢类药物。

又因为它们是青霉素类抗生素分子里的7-氨基头孢烷酸的衍生物,所以大类来说,青霉素类抗生素和其进化品类"头孢类抗生素",又都属于β-内酰胺类抗生素。虽然头孢类抗生素与青霉素类抗生素都属β -内酰胺类抗生素,但是,不同的是:头孢类抗生素的母核是7-氨基头孢烷酸,而青霉素类抗生素的母核则是6-氨基青霉烷酸,它们之间这一结构上的差异,便使得头孢类抗生素可以耐受青霉素酶,即对青霉素酶耐药的细菌,头孢类抗生素仍然呈现强大的杀菌作用。

当然,头孢类抗生素的这种衍变,使得它们与青霉素类抗生素具有相似的抗菌机制。都是作用靶位在细菌的细胞壁,抑制、破坏细菌细胞壁的合成,造成细菌细胞裂解而致细菌细胞壁"漏洞百出",致使细胞内重要生命物质外泄而致细菌死亡。并且,头孢类抗生素对正处于繁殖期的细菌,作用最强。由于哺乳动物的细胞没有细胞壁,头孢类抗生素对畜禽体细胞来说,几乎没有任何危害,所以畜禽使用是非常安全的,它们又是最安全的抗菌素之一。

青霉素类抗生素改造为半合成头孢类抗生素,通常改造的部位有以下四个,如下图所示:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ取代基。实际药物研发过程中,通过对上述四个部位结构的改造、结构的修饰,最终达到改进上一代或上一种抗生素的性能,如拓展了抗菌作用谱,提高了药物的吸收与生物利用度,增强了抗菌的活性,,降低了药物的毒副作用,提高了抗菌的敏感率,优化了药物的体内代动力学性质,提高了药物的稳定性等。如今,针对头孢类抗生素的结构改造已经取得一系列科技成果,总结出构效关系如下。

首先是对Ⅰ部位改造的构效关系

Ⅰ部位是7位取代的酰胺侧链,是抗菌谱的决定基团。依据改造青霉素的经验,把半合成青霉素6位上可扩大抗菌谱的取代基引入,同时在3位上搭配取代基进行优化组合,可扩大抗菌谱并提高抗菌活性,增加对β-内酰胺酶的稳定性。7-位引入亲酯性基团,如苯环、噻吩、含N杂环,并在3位引入杂环可扩大抗菌谱增强抗菌活性。

其次是对Ⅱ部位改造的构效关系

Ⅱ部位是7α-H,7位引入α-甲氧基的衍生物称为头霉素类,由于甲氧基的空间位阻作用,阻止酶分子与内酰胺环接近,增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性,并提高对厌氧菌的活性。

再次是对Ⅲ部位改造的构效关系

Ⅲ部位,是环中5位的S原子,影响抗菌效力。S用生物电子等排体—CH2—,—O—替代时,构成碳头孢烯和氧头孢菌素。氧头孢烯生物活性较头孢烯有所提高,但这类药物对产β-内酰胺酶的稳定性差,易被青霉素酶水解。

最后是对Ⅳ部位改造的构效关系

Ⅳ部位是3位取代基,既能提高抗菌作用和拓宽抗菌谱,又能影响药效学和药物代谢动力学的性质。近几十年来,人们对头孢菌素C-3位进行了各种改造,实现了C-3位的功能化,合成了许多具有生理活性和临床有效的药物。

3位用—CH3,-Cl,或含氮杂环取代可以改进口服,第四代头孢类抗生素——头孢喹肟的特点,就是3位带有正电荷的季铵,它相比头孢噻呋来说,大大增强的对细菌细胞膜的穿透力,即头孢喹肟比头孢噻呋对病原菌的抗菌大幅增强;并且头孢喹肟比头孢噻呋对对?内酰胺酶亲和力极低,即头孢喹肟相比头孢噻呋具有很高的敏感率(对头孢噻呋耐药的病原菌,对头孢喹肟仍然高度敏感)。

关键词: 动物

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